Tras la caida de Antigonos, el único Diadoco que casi consigue hacerse con toda la herencia de Alejandro Magno, Seleuco I Nicator se apodera de la mayoría de las partes asiáticas del imperio. Sus descendientes reinarán durante los siguientes 250 años desde las dos capitales del imperio: Antioquía y Seleucida.
Antioco I Soter sucede a su padre Seleuco I confirmando así el establecimiento de la dinastía. Derrota a los invasores gálatas en el 275 AC y acaba con el avance por Anatolia de estas tribus celtas. Un año después invade el sur de Siria, controlado por los tolomeos, dando inicio a la Primera Guerra Siria.
Antioco II Theos esa derrotado por Tolomeo II , momento aprovechado por las provincias más alejadas de los centros de control seleucidas para independizarse: Bactria se separa bajo el mando de su gobernador Diodoto y Partia bajo el mando del noble irano Arshak, fundador de la dinastía de los Arsácidas.
Seleuco II trata de recuperar las provincias del este pero fracasa al verse envuelto en una lucha fratricida con su hermano. En el 223 Antioco III el Grande consigue restablecer la autoridad de Antioquía sobre Bactria y Partia, pero solo de forma nominal. En la práctica estas continuan como reinos independientes, aunque vasallos de los reyes seleucidas.
Antioco III el Grande invade en el 200 AC Egipto. En Gaza es derrotado por Tolomeo IV, pero en Raphia derrota al hijo de este, Tolomeo V. Roma, vencedora sobre Cartago en la Segunda Guerra Púnica, obliga a Antioco a alejarse de Egipto.
Este acoge al exiliado Anibal en su corte e invade Grecia tras la derrota de los antigonidas para liberar a los griegos de la influencia de Roma. Pero los siempre divididos griegos no se unen a su causa y su pequeño ejército de 10.000 hombres es derrotado por los romanos en las Termópilas. Antioco se retira a Asia Menor, donde reune un enorme ejército. En la batalla de Magnesia se enfrenta a las legiones romanas y a su alidado Eumenes II de Pérgamo. La derrota seleucida es total y su poder se derrumba por todo su imperio. Los reyes de Partia se apoderan de los territorios al sur del Mar Caspio y Media y Antropatene se declaran independientes.
Antioco IV moderniza al soldado seleucida a imagen del legionario romano. Nuevamente marcha sobre Egipto donde a Tolomeo VI, pero como su antecesor se ve obligado a retirarse ante las presiones romanas. Durante su reinado se produce la sublevación macabea en Judea y la secesión de Comagene. Muere de tuberculosis intentando reconquistar las provincias del este.
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